Coco y Fran emprenden una nueva aventura, esta vez, con un videojuego super entretenido en donde aprenden sobre un nuevo villano y tienen que encontrar la forma de derrotarlo.
Este minicomic lo hicimos en colaboración con Gabriela Alvite y su equipo, basándonos en Investigación uruguaya.
Gabriela trabaja en la Sección Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias de la UdelaR. Este proyecto se enmarca en una línea de investigación que comenzó hace 20 años y en la cuál se han avocado a estudiar a este parásito y las formas de combatir la hidatidosis.
GUIÓN E ILUSTRACIÓN: Alejandro Rodríguez Juele y Nicolás Peruzzo.
MATERIAL CIENTÍFICO/TÉCNICO: Gabriela Alvite, Adriana Esteves, Margot Paulino, Valentina Blanco y Saira Cancela
ADAPTACIÓN: Daniela Arredondo, Valentina Carrasco, María José González y Paola Scavone.
Proyecto FCE_1_2017_1_136527 financiado por ANII ( Agencia Nacional de Investigación e innovación): Caracterización molecular de Eg2DBDg1 de E. granulosus: miembro de una nueva subfamilia de receptores nucleares
Texto elaborado por: Gabriela Alvite, Adriana Esteves, Margot Paulino, Valentina Blanco y Saira Cancela
Título: “Caracterización molecular de Eg2DBDg1 de E. granulosus: miembro de una nueva subfamilia de receptores nucleares.”
Resumen general del tema:
Este proyecto se fundamenta en la línea general que hace más de 20 años sigue nuestro grupo centrada en la búsqueda y estudio de moléculas nuevas para combatir la Echinococcosis quística.
La forma larvaria del platelminto parásito Echinococcus granulosus (Cestoda) es la causante de la Echinococcosis quística (EQ) o hidatidosis, una zoonosis cosmopolita que ha sido identificada desde hace siglos como un importante problema de salud humana.
Echinococcus granulosus, requiere dos hospederos mamíferos para completar su ciclo de vida. El adulto hermafrodita normalmente se desarrolla en el perro (hospedero definitivo), mientras que la larva (el quiste hidático) exhibe un menor grado de especificidad de hospederos intermediarios (mamíferos ungulados como oveja, vaca, cabra, etc.; y hombre).
El adulto de E. granulosus reside en el intestino delgado de su hospedero definitivo, desde donde elimina los huevos a través de las heces. Estos huevos son ingeridos por el hospedero intermediario en donde eclosionan y liberan las oncósferas que luego de penetrar en la pared intestinal, migran a través de la circulación sanguínea y linfática alcanzando varios órganos, especialmente el hígado y los pulmones.
La oncósfera se enquista y los quistes crecen hasta producir protoescólices, forma infectante para el hospedero definitivo. Los humanos son hospederos accidentales de las larvas de Echinococcus spp., infectándose al ingerir los huevos presentes en alimentos o perros.
La importancia clínica y económica de E. granulosus se limita casi completamente a la infección de los hospederos intermediarios que constituye un problema de salud pública mayor y una causa de importantes pérdidas económicas.
¿Cómo es su distribución?
La EQ tiene una distribución prácticamente mundial y es más prevalente en regiones con bajo nivel de desarrollo, en áreas rurales con presencia de ganado, especialmente en América Latina, África subsahariana, el área mediterránea, Rusia y China. No obstante, no se limita a los países subdesarrollados ya que la llegada de inmigrantes procedentes de zonas endémicas la está convirtiendo en un problema re-emergente en Europa.
Cabe destacar que esta enfermedad es una importante zoonosis parasitaria reportada en Uruguay, Argentina, Brasil, Chile y Perú. En estos países, la economía pecuaria se basa en gran medida en la cría de ovinos y bovinos, que asociada al gran número de perros y la costumbre de alimentar a los canes con las vísceras resultado de la faena domiciliaria, favorecen el mantenimiento del ciclo biológico del parásito.
La estrecha convivencia entre el hombre y el perro, las deficiencias sanitarias del hogar y su entorno, unido al riesgo expuesto por falta de educación sanitaria, producen las condiciones favorables para la transmisión de esta enfermedad. El tratamiento de la equinococosis quística suele ser costoso y complicado, y a veces requiere cirugía importante y/o tratamiento farmacológico prolongado.
Las pérdidas causadas por la Echinococcosis quística, a nivel humano, se miden en términos de inhabilitación para trabajar y muertes.
Los costos anuales se asocian al tratamiento de los casos de EQ (46%) y las pérdidas que genera a la industria ganadera (54%). A pesar del considerable impacto socioeconómico, la EQ sigue siendo una enfermedad zoonótica desatendida. Al respecto, la Organización Mundial de la Salud incluyó a la Equinococosis en el Plan de Acción para el control de las enfermedades infecciosas desatendidas para el periodo 2019-2022, recomendando su eliminación.
Receptores nucleares:
Recientemente, los receptores nucleares (NR) de helmintos parásitos están siendo considerados como posibles blanco de drogas antihelmínticas ya que debido a la ausencia de estrategias terapéuticas eficaces se requieren drogas nuevas para tratar estas infecciones.
Estas proteínas son moduladores transcripcionales en metazoarios, regulando diversos procesos biológicos que incluyen metabolismo, desarrollo y reproducción. Los NRs comparten una estructura tridimensional común, un NR típico contiene un dominio de unión al ADN (DBD) y un dominio de unión a ligando (LBD).
Los NRs se han transformado en blancos atractivos para el desarrollo de drogas de pequeño tamaño molecular y de uso oral, debido a la naturaleza lipofílica de sus ligandos y a su habilidad de modular la expresión de múltiples genes en una misma vía. El principio de la utilización de NRs como blancos para el tratamiento de enfermedades parasitarias se basa en el uso de ligandos exógenos que interfieran con las funciones fisiológicas del NR.
En este contexto, recientemente hemos aislado un gen que codifica para un receptor nuclear de Echinococcus granulosus llamado Eg2DBDg1, que pertenece a la subfamilia de receptores nucleares 2DBD cuyos miembros poseen dos dominios de unión al ADN.
Estos NR atípicos han sido identificados únicamente en algunos invertebrados (platelmintos, moluscos y artrópodos) y han sido muy poco estudiados, desconociéndose hasta el momento su función. Debido a que dicha proteína no está presente en los hospederos del parásito (vertebrados), podría ser considerada como un posible blanco de nuevas drogas antihelmínticas.
Este último aspecto podría ser muy interesante para la futura generación de una estrategia terapéutica nueva, que busca ser más eficaz y disminuir los efectos en los hospederos. En este sentido, en el presente proyecto propusimos iniciar la caracterización de este receptor nuclear 2DBD para acercarnos al conocimiento de su mecanismo de acción.
El proyecto:
Nos propusimos iniciar el estudio del mecanismo de acción de este receptor nuclear 2DBD mediante la identificación de las proteínas con quien interactúa, la búsqueda de posibles ligandos y la cuantificación de su nivel de expresión en el estadio larvario.
Los NRs de cestodos son un grupo de proteínas poco estudiado y nada conocemos con respecto a los receptores nucleares 2DBD de E. granulosus, que son moléculas aún más interesantes desde el punto de vista terapéutico, porque miembros de esta subfamilia no están presentes en los hospederos del parásito en estudio. La caracterización primaria de este NR aportará conocimientos nuevos que contribuirán a la dilucidación de la función biológica de este nuevo grupo de NRs en E. granulosus, y sembrará las bases para la generación de candidatos terapéuticos nuevos.
En este proyecto hemos determinado que Eg2DBDg1 funciona como homodímero, interacciona consigo mismo y no forma un heterodímero con el receptor X retinoide EgRXRb.
Esta interacción entre dos monómeros idénticos ocurre a través del dominio de unión a ligando (LBD). En general, los receptores nucleares actúan de alguna de estas dos maneras. Este tipo de interacción abre distintas posibilidades de unión del receptor al ADN, que podría depender de la unión de ligandos específicos.
Debido a esto, analizamos la capacidad de unión de ligandos de este receptor nuclear a través de un abordaje bioinformático, determinando que el LBD se uniría con mayor afinidad a ácidos grasos largos e insaturados como el ácido linoleico y araquidónico, y en menor medida al ácido oleico.
De los ligandos ensayados, los que presentaron menor energía de unión (afinidad) son la progesterona y testosterona.
Actualmente estamos verificando los ligandos que presentaron mayor afinidad mediante una estrategia in vivo. Además, hemos generado y publicado un modelo tridimensional validado de los dos dominios de unión al ADN (DBD) de Eg2DBDg1 unidos al ADN.
Recientemente hemos obtenido el modelo 3D validado de Eg2DBDg1 entero, describiendo sus dominios y siendo éste el primer modelo de un receptor nuclear perteneciente a la subfamilia 2DBD (Alvite et al., 2019)
Por último, estamos iniciando la cuantificación del nivel de expresión de Eg2DBDg1 en el estadio larvario del parásito.
La investigación continúa, y los alcances de esta investigación pueden ser importantísimos no sólo en Uruguay, sino para el mundo.
POR MÁS INFORMACIÓN SOBRE ESTA INVESTIGACIÓN SE PUEDEN COMUNICAR CON GABRIELA ALVITE